Τα ιστορικά γεγονότα που έλαβαν χώρα στην πόλη του Διδυμοτείχου και στην περιοχή που την περιβάλλει άμεσα κατά την περίοδο του Βυζαντίου/Ρωμανίας, είναι επιγραμματικά, τα ακόλουθα (πηγή : «Η Οχύρωση του Διδυμοτείχου» Κων/νος Τσουρής) :
Ο Ιουστινιανός ο Α΄ (527–565) οικοδόμησε τα τείχη της Πλωτινόπολης.
787: η επισκοπή Πλωτινοπόλεως αναφέρθηκε στα πρακτικά της Ζ΄ Οικουμενικής Συνόδου για τελευταία φορά.
813: ο Κρούμος λεηλάτησε τη Θράκη, κατέλαβε και κατέστρεψε κάστρα.
879/880: η επισκοπή Διδυμοτείχου αναφέρθηκε στα πρακτικά της Συνόδου του 879 για πρώτη φορά.
896–924: ο Συμεών λεηλάτησε κατά περιόδους τη Θράκη.
Τέλη 10ου αιώνα: εξορίσθηκε στο Διδυμότειχο ο Βάρδας Σκληρός.
1189: η πόλη κατελήφθη από τους πολεμιστές της Γ΄ Σταυροφορίας.
1204: μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης κατελήφθη από τις δυνάμεις του Βονιφατίου (στη συνέχεια βασιλιά στη Θεσσαλονίκη), αλλά τελικά περιήλθε στον Βαλδουίνο (λατίνο αυτοκράτορα της Κωνσταντινούπολης).
1205: η ελληνική αριστοκρατία του Διδυμοτείχου σε συνεργασία με τον τσάρο των Βουλγάρων Ιωάννη εξεδίωξε τους Λατίνους και ανέλαβε τη διακυβέρνηση της πόλεως.
1206: ο τσάρος Ιωάννης πολιόρκησε την πόλη (Ιούνιος).
1206: ο Λατίνος αυτοκράτορας της Κωνσταντινουπόλεως παρέδωσε το Διδυμότειχο στον Θεόδωρο Βρανά, ως τιμαριούχο της Λατινικής αυτοκρατορίας.
1206: πέθανε στην πόλη ο εξόριστος ορθόδοξος πατριάρχης Κωνσταντινούπολης, Ιωάννης ο Ι΄ ο Καματηρός (Ιούνιος).
1206: ο Βούλγαρος τσάρος, Ιωάννης, κατέλαβε την πόλη (Αύγουστος).
1206: οι Λατίνοι σκέφτονταν να ανοικοδομήσουν τα τείχη.
1225: ο Θεόδωρος Άγγελος Κομνηνός Δούκας, δεσπότης της Ηπείρου, αυτοκράτορας στη Θεσσαλονίκη, κατέλαβε την πόλη.
1230–1246: περιήλθε στην κυριαρχία του Βουλγαρικού βασιλείου (τσάρος Ιωάννης Ασέν ο Β΄).
1246: κατελήφθη από τις δυνάμεις της αυτοκρατορίας της Νικαίας (αυτοκράτορας Ιωάννης Γ΄ Δούκας ο Βατάτζης).
1305: κατέφυγε στην πόλη τραυματισμένος, μετά τη μάχη της Άπρω, ο Μιχαήλ ο Θ΄ ο Παλαιολόγος (1294–1320).
1321–1328: κατά τη διάρκεια των εμφυλίων πολέμων, αλλά και σε ενδιάμεσα διαστήματα, εγκαταστάθηκε στο Διδυμότειχο ο Ανδρόνικος ο Γ΄ ο Παλαιολόγος.
1322: φυλακίστηκε εδώ ο δεσπότης Κωνσταντίνος.
1328: εκτοπίστηκε εδώ ο Θεόδωρος ο Μετοχίτης.
1328–1334: μέλη της οικογενείας του Ιωάννη Καντακουζηνού και του Ανδρονίκου του Γ΄ βρίσκονταν επί μακρόν στο Διδυμότειχο.
1341: ο Ανδρόνικος ο Γ΄ και η οικογένειά του στο Διδυμότειχο.
1341: μετά το θάνατο του Ανδρονίκου του Γ΄ ο Ιωάννης ο Στ΄ ο Kαντακουζηνός ανακηρύχθηκε αυτοκράτορας στο Διδυμότειχο και το κατέστησε έδρα του.
1342: ο Καντακουζηνός αναχώρησε για τις δυτικές επαρχίες αφήνοντας στο Διδυμότειχο την οικογένειά του και στρατιωτική δύναμη.
1342: ο «Δήμος» του Διδυμοτείχου εξεγέρθηκε κατά των ανθρώπων του Καντακουζηνού (Αύγουστος). Οι εξεγερμένοι νικήθηκαν, διασκορπίσθηκαν σε άλλους τόπους και οι εγκαταστάσεις τους κατεδαφίστηκαν.
1342: ο Απόκαυκος πολιόρκησε την πόλη, αλλά εγκατέλειψε την προσπάθεια, όταν έσπευσαν σε βοήθεια της πόλης βουλγαρικά στρατεύματα.
1342: οι Βούλγαροι πολιόρκησαν την πόλη (φθινόπωρο).
1343: ο Ουμούρ εμφανίστηκε προ του Διδυμοτείχου, οι Βούλγαροι αποσύρθηκαν και ο Ουμούρ αποχώρησε (πρώτοι μήνες).
1343/1344: ο Καντακουζηνός και ο Ουμούρ έφθασαν στην πόλη (χειμώνας).
1344: ο Απόκαυκος πολιόρκησε την πόλη. Η πολιορκία απέτυχε.
1345: το Διδυμότειχο κατέστη ορμητήριο του Καντακουζηνού.
1347–1348: επιδημία πανώλους ερήμωσε τη Βυζαντινή αυτοκρατορία.
Μετά το 1347: στην πόλη εξορίστηκε ο πατριάρχης Ιωάννης Καλέκας.
1352: περιήλθε στον Ιωάννη τον Ε΄ τον Παλαιολόγο.
1354: περιήλθε οριστικά στους Παλαιολόγους.
1360/1361: παραδόθηκε σε ανεξάρτητους Τούρκους πολεμιστές.
